Un nuevo mapa cerebral revela dónde comienza el alzhéimer y por qué algunas personas lo resisten.
Un estudio del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) publicado en la revista Nature ha arrojado nuevas luces sobre cómo ciertas neuronas y conexiones cerebrales se vuelven más susceptibles al desarrollo del alzhéimer. Además, la investigación identifica factores que permiten a algunas personas resistir la enfermedad, incluso cuando los procesos neurodegenerativos ya han empezado. Para encontrar posibles objetivos terapéuticos, los investigadores compararon la expresión genética en diferentes regiones cerebrales de personas con y sin la enfermedad.
Aunque todas las células cerebrales contienen el mismo ADN, lo que las distingue en identidad y función es la expresión de genes individuales. Utilizando métodos computacionales avanzados, los investigadores analizaron cambios en la expresión genética de más de 1,3 millones de células de 70 tipos diferentes. Estas células se distribuyeron en seis regiones cerebrales mapeadas a partir de muestras de tejido de 48 donantes, 26 de ellos con diagnóstico de alzhéimer y 22 sin la enfermedad. Este enfoque permitió una comparativa sin precedentes.
Los primeros signos de la patología amiloide y la pérdida de tejido neuronal asociada al alzhéimer ocurren en regiones del cerebro relacionadas con la memoria, como el hipocampo y la corteza entorrinal. Los investigadores determinaron que un tipo de neurona excitatoria, encargada de transmitir información desde los órganos sensoriales al sistema nervioso central, se encontraba significativamente reducida en esas áreas en pacientes con la enfermedad. La falta de estas neuronas se asocia con un peor desempeño en pruebas cognitivas y con la disrupción del circuito neuronal que forman, así como con la proteína que vehiculan, la reelina.
La reelina es protagonista de uno de los casos más sorprendentes de alzhéimer: un hombre en Colombia con una variante prematura de la enfermedad que se mantuvo estable durante 20 años. El nuevo estudio vincula la pérdida de neuronas que producen esta proteína con el deterioro cognitivo. La conclusión de los investigadores es que el cerebro se beneficia de la reelina, pero el alzhéimer puede destruir las células cerebrales que la fabrican.
Sin embargo, algunos pacientes mantenían estas neuronas, lo que se relaciona con la resiliencia, es decir, la preservación de la capacidad cognitiva a pesar de la enfermedad. Para confirmar estos resultados, el equipo examinó muestras de tejido de ambos grupos de cerebros humanos y los comparó con cerebros de ratones modificados para modelar el alzhéimer. Estos experimentos confirmaron la reducción de neuronas positivas en reelina en la corteza entorrinal.
Los análisis mostraron que varias regiones cerebrales expresaban genes asociados con actividad antioxidante que preservaba la capacidad cognitiva incluso cuando el cerebro presentaba acumulaciones de proteína tau y amiloide. También respaldaron estudios previos que sugerían que un suplemento alimenticio, la colina, puede ayudar a los astrocitos, células gliales, a contrarrestar la desregulación de lípidos causada por el gen APOE4, relacionado con el riesgo de alzhéimer.
La nueva técnica se asemeja a una versión de alta tecnología del microscopio utilizado por Alois Alzheimer hace más de un siglo, explica Manolis Kellis, jefe del Grupo de Computación Biológica del MIT. «Él observó placas de proteína amiloide y aglomeraciones de tau fosforilada, pero nuestro microscopio a nivel celular nos permite ver, gen a gen, miles de cambios biológicos sutiles pero importantes en respuesta a la enfermedad», comenta. «La enfermedad puede adelantarse a los síntomas cognitivos una o dos décadas antes de que podamos diagnosticar el declive. Y si para entonces no podemos hacer mucho por tratarla, al menos podríamos intentar preservar la resiliencia del cerebro».
